リメゲパントは、特許取得済みの口腔内崩壊錠技術を採用した世界で唯一のCGRP受容体拮抗薬であり、急性片頭痛発作の治療と予防の両方に使用できる世界初の薬剤です。
2020年2月27日、米国食品医薬品局（FDA）は、レムデシビルパニコール硫酸塩錠をNurtec® ODTというブランド名で販売することを承認した。
現在までに、有効医薬品成分レメピリドの主な合成経路は、元の製造元であるブリストル・マイヤーズ スクイブが開示した (6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-9-[[トリイソプロピルシリル]オキシ]-5H- を使用した 2 つの経路である。出発原料としてシクロヘプタトリエンピリジン-5-オン（化合物1）を使用する。
経路1：レメガパンは、ケトン基の水素化ホウ素ナトリウムによる還元、ヒドロキシル基のトリフェニルホスフィンおよびN-クロロスクシンイミドによる塩素化、塩素原子のアジ化ナトリウムによる置換、テトラブチルアンモニウムフルオリドによる脱ケイ素化、カップリング、およびアジド基のトリメチルホスフィンによる還元を含む6段階の反応によって調製されます。経路は下図（図3）に示されています。
経路2：化合物1を原料として、レメパムは3段階（テトライソプロポキシチタン、アルミナ、パラジウムを炭素上で反応させて重要な中間体2aを生成、脱保護して重要な中間体2bを生成、カップリング）で合成される。経路は以下に示す（図4）。
構造式からわかるように、有効医薬品成分であるレメガパン分子は3つのキラル中心を有している。シクロヘプタンの5位にキラルアミンを生成することは、有効医薬品成分の生産規模拡大において大きな課題となる。今後の研究では、重要な中間体2a/2bの合成プロセスの改善に重点を置く。
特許CN114957247Aには、重要な中間体2a/2bを調製する方法が記載されている。化合物3aを原料として、ルイス試薬との立体選択的な開環反応により化合物3bを生成し、続いて鈴木反応、シラン化保護、置換、脱保護を経て、重要な中間体2bを約54%の総収率で得る。この方法は以下に示す（図5）。
特許CN116768938Aは、重要な中間体2aを調製する方法を記載している。出発原料としてカルボニル化合物(4a)を用い、還元、TIPS保護、および2,3-ジフルオロブロモベンゼンとの反応により中間体1を調製する。中間体1は、FeⅡ/EDTA錯化触媒の作用下で不斉還元アミノ化反応を受け、その後20%アンモニア水によるアンモノリシスを経て、重要な中間体2aが得られる（図6a）。
別の文献（浙江化学工業、2022、53（8）13-18）では、重要な中間体2bの調製方法が記載されている。化合物2を原料として、AlⅢ/EDTA触媒を用いて重要な中間体2bを得る。その方法は以下のとおりである（図6b）。
特許CN116640811A/CN116083385Aは、化合物1/2を原料として、一段階のトランスアミナーゼ反応により重要なキラル中間体2a/2bを直接生成する、キー中間体2a/2bの調製方法を記載している。このプロセスは、合成工程が短いだけでなく、キー中間体2a/2bのキラル選択性と収率を大幅に向上させる。さらに、この調製方法は、穏やかな反応条件と安全な後処理操作を特徴とし、工業生産の要件を満たす（図7）。
キラルアルコール化合物4bは、重要なキラルアミン中間体2a/2bの前駆体である。現在、一般に公開されている合成経路は、化学的合成法と化学酵素的合成法の2つのカテゴリーに分類される。
文献（Organic Letters、2012、14（18）：4938–4941）では、元の研究を行った会社が、不斉還元による4bの合成経路を説明しています。ジメチル2,3-ピリジンジカルボキシレート（5a）を原料として使用し、ディークマン環化および脱炭酸反応により中間体4aが得られ、その後、金属触媒Rh-(R-ビナピン)(COD)BF₄を使用した不斉還元により、変換率100%、ee≥99.9%でキラルアルコール化合物が合成されました（図8）。
当初、研究会社は特許CN102066358Bにおいて、ジケトン化合物（4a）が酵素法によって4bに還元されたと述べていましたが、反応に関する具体的な情報は開示していませんでした。その後、文献（Organic Letters、2012、14（18）：4938-4941）において、ジケトン化合物がケトン還元酵素ES-KRED-119の触媒作用により4bに還元され、反応収率が81%、ee値が99.2%であったことが報告されました（図9）。
上記の酵素法で使用したケトン還元酵素ES-KRED-119は、Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd.から購入した。Shangke Biopharmaceuticalは、特許CN202410502187.9に記載されている酵素を改変しており、基質濃度は100 g/Lに達する。
酵素的不斉還元は、キラルアルコール化合物の合成における工業的要求により適している（4b）。その後の研究は、触媒の改良やケトン還元酵素のスクリーニングと最適化に焦点を当てており、ここでは詳細には触れない。
[2] LEAHY DAVID K.、FANG Y.、CHAN COLLIN 他。CGRP受容体拮抗薬シクロヘプタピリジンの製造方法：USA 8669368B2 [P]。2014年3月11日。
[3] Ruan Shiwen、Yang Gongchao、Zhang Wei、他。リメゲパントとその中間体の合成方法：中国、114957247A[P]。2022年8月30日。
[4] 何凌雲、陳斌慧、于陽。鉄触媒およびリメキサムの中間生成物の製造方法：中国、116768938A[P]。2023-09-19。
[5] 林偉康. 不斉触媒アミノ化法によるCGRP受容体拮抗薬レメガパンのフッ素化キラル部分の合成技術に関する予備的研究 [J]. 浙江化学工業, 2022, 53(8):13-18.
[6]何霊雲、陳斌輝、余楊。リム試験中級の準備方法: 中国、116640811A[P]。 2023年8月25日。
[8] Ma Yulei、Jiao Xuecheng、Wang Zujianら。「改変トランスアミナーゼを用いた主要ポリマー中間体の高効率合成[J]」。有機プロセス研究開発、2022、26(7):1971–1977。
[9] David K. Leahy、Yu Fan、Lopa V. Desai、et al. CGRP拮抗薬の効率的かつスケーラブルなエナンチオ選択的合成 [J]. Organic Letters、2012、14(18): 4938–4941。
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投稿日時：2026年1月23日